A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség diagnosztikájának és kezelésének finanszírozási eljárásrendje
1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése
Felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség
2. Kórkép leírása
A gyulladásos bélbetegségek (IBD), azaz a colitis ulcerosa és a Crohn-betegség a fejlettebb országokban a rheumatoid arthritis után a második leggyakoribb idült gyulladásos betegségcsoportot képezik. A Crohn-betegség krónikus gyulladásos betegség, amely a gasztrointesztinális traktus bármely területét érintheti, gyakori az intesztinális (pl. szűkület vagy fisztula) és extraintesztinális szövődmények megjelenése. A betegség természetes lefolyása az esetek döntő többségében különböző súlyosságú fellángolások (relapsusok) és nyugalmi időszakok (remissziók) különböző időtartamú váltakozásából áll. A hagyományos terápiás lehetőségek hosszú távú klinikai eredménye a betegek jelentős részében nem megfelelő, a betegség egyes esetekben csak nagy dózisú és elhúzódó szteroid kezelésre reagál, mely a jelen eljárásrendben nem részletezett, akár súlyos mellékhatásokhoz is vezethet. A szteroid hatás időtartama azonban viszonylag rövid és a betegek kb. egyharmada már kezdettől fogva rezisztens a kezelésre, vagy később szteroid dependencia alakul ki. Perianalis fistulák kezelésében a szisztémás szteroid kezelés nem indokolt. Hagyományosan a kezelés célja a remisszió elérése és fenntartása, lehetőleg a műtét elkerülése. A betegség természetes lefolyását a hagyományos gyógyszeres kezeléssel bizonyosan nem tudjuk megváltoztatni. Crohn-betegségben az évek során 70- 80%-ban szűkület, fisztula, tályog alakul ki, reszekciós műtét válik szükségessé. Bár a betegség pontos oka nem tisztázott, a patogenezis megismert tényezői az utóbbi években lehetővé tették új típusú, úgynevezett biológiai gyógyszerek kifejlesztését. Ma a terápiás cél a fisztulázó Crohnbetegség esetén a fistulák záródása, párhuzamos luminalis érintettség esetén a klinikai és endoszkópos remisszió (nyálkahártya-gyógyulás) elérése, a szteroidmentes remisszió fenntartása, a szövődmények megelőzése, a kórházi kezelések és sebészi kezelés szükségességének mérséklése, az életminőség javítása, a betegség természetes lefolyásának kedvező irányú megváltoztatása.
2.1. A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség aktivitása
A perianalis sipollyal járó betegségformák súlyosságának meghatározására a PDAI (Perianal disease Activity Index) alkalmas (EL5, RG D). PDAI 3 pontos csökkenésekor hatékonynak tartjuk a kezelést (klinikai választ). A remissziót a PDAI alapján a szakirodalom nem definiálja, azonban a sipolyváladékozás teljes megszűnése remissziónak tekinthető (EL2b, RG D). Crohn-betegséghez kapcsolt enterocutan vagy rectovaginalis sipolyok esetén részleges remissziónak tekinthető, ha a kezelés kezdetén aktív fisztulák váladékozása 3 hétnél hosszabb kezelést követően több mint 50%- kal csökken két egymást követő kontroll vizsgálat során. A sipolyváladékozás teljes megszűnése 2 egymást követő kontroll vizsgálat alkalmával remissziónak tekinthető.
3. Az ellátás igénybevételének finanszírozott szakmai rendje, finanszírozási algoritmusa
4. A felnőttkori fisztulázó Crohn-betegség biológiai kezelése
4.1. Indukciós kezelés sipolyozó Crohn-betegségben
Komplex perianális (több sipolynyílású, magas transphinctericus vagy tályoggal szövődött, gyulladt rectum nyálkahártya mellett kialakuló, vagy rectovaginalis helyzetű) vagy enterocutan fisztula esetén második vonalban [antibiotikum és azathioprin kezelés elégtelensége (PDAI>4) vagy intoleranciája esetén] indikált az anti-TNF-α kezelés (EL1a, RGB). Fisztulázó betegségtípusban az első vonalbeli kezelésnek nem része a szisztémás szteroidok alkalmazása. A tályogot drenáló fisztula anti-TNF-α kezelése csak a tályog drenálása (seton behelyezése) után kezdhető meg. Anti-TNF-α terápia hatástalansága vagy hatásvesztés esetén kezdhető meg az integrin antagonista vedolizumab vagy az interleukin inhibitor ustekinumab terápia.
4.2. A Magyarországon jelenleg engedélyezett készítmények közül:
4.2.1. Infliximab esetében: 5 mg/ttkg intravénás infúzióban, 2 órás infundálási időtartamban a 0., 2. és 6. héten alkalmazva. A 10-12. hétig nem reagáló betegek további infliximab kezelését nem támasztják alá a rendelkezésre álló adatok.
4.2.2. Az adalimumab törzskönyvi indikációja nem emeli ki a fisztulával járó Crohn-betegség kezelését, azonban nem is tiltja.
4.2.3. A vedolizumab törzskönyvi indikációja nem emeli ki a fisztulával járó Crohn-betegség kezelését, azonban nem is tiltja.
4.2.4. Az ustekinumab (UST) terápiát a testtömeg alapján számított egyszeri intravénás adaggal kell elkezdeni az alkalmazási előírásban foglaltak szerint. Az ustekimumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.
4.3. A biológiai indukciós kezelés hatékonyságának ellenőrzése fisztulázó Crohn-betegségben Fisztulázó kórforma esetében hatékony a kezelés, ha megfelelő fisztula-gyógyulás (PDAI csökkenés>3 pont, vagy ha a drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése) igazolható.
5. Fenntartó kezelés fisztulázó Crohn-betegségben
5.1. Megfelelő válaszkészség (3 hónap alatt a drenáló fisztulák számának, illetve a váladékozás mennyiségének legalább 50%-os csökkenése vagy a PDAI>3 pontos csökkenése) esetén fenntartó kezelés folytatása javasolt önmagában vagy immunszuppresszív terápiával együtt.
5.2. Infliximab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5 mg/ttkg dózisban.
5.3. Adalimumab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 2 hetente alkalmazott 40 mg dózisban. Reagáló esetekben a kezelés maximális időtartamára, elhagyására vonatkozó ajánlás nem fogalmazható meg (EL3, RG C).
5.4. Vedolizumab esetében: Hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente alkalmazott 300 mg dózisban
5.5. Ustekinumab esetében: Hatékony indukciós terápiát követően az első 90 mg szubkután adag az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy történjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt.
6. Különleges megfontolások a biológiai kezeléshez
6.1. Készítményválasztás
Fisztulázó Crohn-betegség esetén a két anti-TNF-α szer (infliximab, adalimumab) összehasonlító vizsgálatára nem került sor, és a tanulmányok direkt összevetése nem megbízható, azonban az általános állásfoglalás alapján lényeges különbség a vegyületek hatásosságában nincs. Hasonlóképpen nem rendelkezünk direkt összehasonlító adatokkal az anti-TNF-α és integrinantagonista készítmények hatékonyságát tekintve.
Sipolyozó betegségformában az infliximab EL1b, RGA erősségű, az adalimumab EL1b, RG B erősségű ajánlással alkalmazható. Az ustekinumab alkalmazható fistulázó Crohn-betegségben. A vedolizumab a luminaris aktivitás csökkentésére alkalmazható (EL 1b, RG B).
Kombinált immunszupresszió esetén gyakoribb infekciós mellékhatások megjelenésével kell számolnunk.
6.2. Dózismódosítás
6.2.1. Infliximab: Fisztula-képződéssel járó aktív Crohn-betegség esetén alkalmazott IFX kezelés esetében hatékony indukciós kezelést követően 8 hetente 5 mg/ttkg dózisban, a kezdetben reagálóremisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-hatásvesztés esetén a dózis 10 mg/ttkg-ra emelhető 8 hetente vagy 4 hetente 5 mg/ttkg alkalmazható. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.
6.2.2. Adalimumab: A javasolt adag 40 mg minden 2. héten, szubkután injekcióban a kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-vesztés esetén a 40 mg-os injekciók adása közötti időintervallum egy hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.
6.2.3. Vedolizumab: Közepesen súlyos-súlyos, aktív Crohn-betegség esetében hatékony indukciós kezelést követően a 8 hetente, 300 mg-os adagokra kezdetben reagáló-remisszióba kerülő betegekben hatáscsökkenés-vesztés esetén az infúziók közötti időintervallum 4 hétre csökkenthető. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.
6.2.4. Ustekinumab: A hatékony indukciós terápiát követően az ustekinumab 90 mg első szubkután adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell, hogy megtörténjen. Ezt követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. Azoknál, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése. Ilyenkor fontos azonban a hatásvesztés okának tisztázása, infekció (pl. Clostridium difficile) abscessus, műtétet igénylő szűkület kizárása.
6.3. Készítményváltás
A biológiai kezelés során a terápiás válasz elégtelensége vagy a válasz elvesztése után, másik szerre való váltás megengedett. Jelenleg két anti-TNF-α készítmény áll rendelkezésre ebben az indikációban, közöttük főszabályként váltás csak egy alkalommal javasolt. Az anti-TNF-α készítmények hatástalansága vagy hatásvesztés esetén kezdhető meg az integrin antagonista vedolizumab vagy az IL inhibitor ustekinumab terápia. A váltás hatástani csoporton belül vagy között bármely hatóanyag egyszeri alkalmazásával javasolt.
A váltás előtt szükséges az aktivitás felmérése, szövődmények (abscessus, műtétet igénylő szűkület) kizárása.
7. Szövődmények monitorozása, ellenőrzése
7.1. Opportunista infekciók
7.2. Malignus betegségek
7.3. Neurológiai eltérések
7.4. Secunder autoimmun betegségek
8. Evidencia szintek és az ajánlások foka (Oxford Centre for Evidence Based Medicine)
8.1. Evidencia szint (EL):
EL: 1a Randomizált kontrollált tanulmány (RCT), Systematic review (SR)
EL: 1b Individuális RCT (szűk konfidencia intervallummal)
EL: 1c Megfelelő
EL: 2a SR (cohort tanulmányok homogének)
EL: 2b Individuális cohort tanulmány (low qualitiy RCT)
EL: 2c „Outcomes” research
EL: 3a SR eset-kontrollált tanulmányok homogenitásával
EL: 3b Individuális eset-kontrollált tanulmány
EL: 4 Eset-sorozatok (rossz minőségű cohort és eset-kontrollált tanulmány)
EL: 5 Szakértői vélemény
8.2. Ajánlás foka (RG):
RG: A 1. evidencia szintű, helytálló tanulmányok
RG: B 2. vagy 3. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk az 1. szintű tanulmányokból
RG: C 4. evidencia szintű, helytálló tanulmányok, vagy extrapolációk a 2. vagy 3. szintű tanulmányokból
RG: D 5. szintű evidenciák, zavarosan inkonzisztens vagy inkonkluzív tanulmányok bármely szinten
9. Fisztulázó Crohn-betegség kezelésének finanszírozott terápiás alkalmazásai
(9F) 1. perianalis tályog = sebészi megoldás (EL5, RG D)
9.1. Fisztula jellege szerint:
9.1.1. Egyszerű fisztula
9.1.2. Összetett fisztula rendszer
9.1.3. Kimenetel-fisztula
9.1.4. Rectovaginalis fisztula
9.2. Egyszerű fisztula
(9G) A fisztula csak panaszok esetén kezelendő Panaszok esetén seton vagy fistulotomia (EL3, RG D) Metronidazol és ciprofloxacin kezelés (EL3, RG D)
9.3. Összetett fisztularendszer
(9H) Összetett (komplex fisztula)
Sebészi seton ellátás javasolt (EL4, RG D) Eltávolítása a kezelés sikerétől függ
(9I) Komplex kezelés
Az aktív luminalis Crohn-betegség kezelése szükséges a sebészi ellátás mellett (EL5, RG D)
(9J) Összetett (komplex fisztula)
Antibiotikum és AZA/6-MP az első terápia a sebészi ellátás mellett (EL4, RG D)
(9K) Második vonal
Infliximab (EL1b, RG A)
Adalimumab (EL1b, RG B)
Mindkét szer a második vonalban (EL1b, RG B)
anti-TNF-α terápia hatástalansága vagy hatásvesztés esetén:
- Vedolizumab a luminaris aktivitás csökkentésére alkalmazható (EL 1b, RG B)
- Ustekinumab
9.4. Kimenetel-fisztula
(9L) Terápiás hatékonyság és mérése
Váladékozás csökkenése (50%) (EL2b, RG D)
Kvantitatív - PDAI (EL5, RG D)
Váladékozás csökkenése (50%) és kismedence MRI vizsgálat (EL2b, RG D)
(9M) Terápia vezetése
AZA/6-MP (EL2b, RG C)
Infliximab (EL1b, RG A)
Adalimumab (EL1b, RG B)
Vedolizumab (EL 1b, RG B)
Ustekinumab
Seton drain (EL4 RG D) Drainage és gyógyszeres kombináció (EL3 RG C)
Bármelyik fenntartó kezelés legalább 1 évig szükséges (EL1b, RG A)
(9N) Hatástalanság
Hatástalan biológiai terápia esetén tacrolimus vagy (EL1b, RG B) AZA/MTX és antibiotikum (EL5, RG D) visszaadása
Refrakter esetben diverzió (EL4, RG C)
Resectiós műtéti kezelés (pl. proctectomia) az utolsó lépés (EL5, RG D)
(9O) Ellátás speciális esetei
(9P) Rectovaginalis fisztula
Egyszerű anal-introital, tünet nélküli fisztula nem kíván kezelést (EL5, RG D)
Tünettel járó esetben sebészeti kezelés előtt, aktív Crohn-betegség (különösen a rectalis) fennállása esetén kezelendő (EL5, RG D)
Enterocutan fisztula
Részletes kivizsgálást követően, sebésszel történt konzultáció alapján, bélresectio mérlegelése mellett a komplex kezelés részeként, fentiek szerint kezelhető.
Interintesztinális fisztula
Kezelése elsősorban az érintett bélszakasz sebészi resectióján alapul, a gyógyszeres kezelés a sebészeti terápiával összhangban, annak előkészítéseként, kiegészítéseként alkalmazható.
9.5. Fisztula aktivitásának mérése szerint
9.5.1. Váladékozás mértéke alapján: Fisztula hozamának csökkenése 50%-kal
9.5.2. Összetett pontszám alapján: PDAI