A krónikus myeloid leukémia kezelésének finanszírozási eljárásrendje

1. Az eljárásrend tárgyát képező betegség, betegcsoport megnevezése

Daganatos megbetegedések (C00-C97)
Krónikus myeloid leukémia (C9210)

2. Kórkép leírása

2.1. A krónikus myeloid leukémia (CML) idült, malignus myeloproliferatív betegség, klonális megbetegedés. Genetikai oka a 9. és 22. kromoszóma hosszú karjai közti reciprok transzlokáció (Philadelphia kromoszóma) következtében a 22. kromoszómán létrejövő BCR/ABL fúziós gén. A Philadelphia kromoszóma BCR/ABL fúziós génje egy kóros, konstitutív protein kináz aktivitással rendelkező BCR/ABL fúziós fehérjét kódol, mely megváltoztatja a sejtproliferációt és túlélést kontrolláló, sejten belüli jelátviteli utakat, úgy hogy ez a leukémiás sejteknek túlélési előnyt jelent a mutációt nem hordozó, ép sejtekhez képest.
2.2. A krónikus myeloid leukémiának három, jól elkülöníthető fázisát különböztethetjük meg:
2.2.1. A krónikus fázisban a blastsejtek aránya a vérben és a csontvelőben kisebb, mint 15%. Ezzel egyidejűleg a basophil sejtek aránya a perifériás vérképben kisebb, mint 20%, és a thrombocytaszám nagyobb 100 x 109/l-nél.
2.2.2. Az akcelerált fázis definiálására több kritériumrendszer ismert. A WHO meghatározása szerint a következő kritériumok egyike elegendő az akcelerált fázis kimondásához:
− a perifériás vérben vagy a csontvelő magvas sejtei között 10-19% a blastsejt,
− a perifériás vérben legalább 20% bazofil sejt van jelen,
− a trombocitaszám vagy 100 G/l alatt vagy 1000 G/l felett van az alkalmazott kezeléstől függetlenül,
− a fehérvérsejtszám és lépméret növekedése nem reagál a kezelésre,
− klonális evolúcióra utaló citogenetikai eltérés van jelen. Emellett egyes definíciók a kritériumok között említik
− a csontvelői fibrózist,
− az ismeretlen eredetű láz jelenlétét, vagy
− az 5 napnál kisebb fehérvérsejt duplázódási időt.
2.2.3. A blastos krízis során a blastsejtek aránya a vérben vagy a csontvelőben legalább 20%, a csontvelőben nagy blasztos gócok látszanak vagy a splenomegalián kívül más extramedulláris betegség is fennáll.
2.3. A WHO 2002-es klasszifikációja szerint CML-nek csak az a betegség nevezhető, ahol a Philadelphia kromoszóma vagy a BCR/ABL fúziós gén kimutatható.

3. Finanszírozás rendje, finanszírozási algoritmus

3.1. A Philadelphia kromoszóma (BCR-ABL átrendeződés) pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemia (CML) első vonalas kezelésére az imatinib, a nilotinib és a dasatinib hatóanyagok állnak rendelkezésre. A nilotinib első- (napi 2x300 mg) és másodvonalbeli (napi 2x400 mg) kezelésre egyaránt alkalmazható. A dasatinib dózisa krónikus fázisban napi 100 mg.
3.2. Bosutinib alkalmazható előzetesen egy vagy több tirozinkináz-gátlóval kezelt krónikus fázisú (CP), akcelerált fázisú (AP), illetve blasztos fázisú (BP), Philadelphia kromoszóma pozitív, krónikus myeloid leukaemia (Ph+ CML) másod- vagy többedvonalas kezelésére, amikor az imatinib, a nilotinib és a dasatinib nem tekinthető megfelelő terápiás lehetőségnek, súlyos mellékhatások fellépése vagy az optimális hatás elmaradása miatt.
Bosutinib T315I vagy V299L BCR-ABL 1 tirozin kináz domén kimutatott pontmutációja esetén nem alkalmazható.

3.3. A kívánatos terápiás válaszok elmaradása (terápiás kudarc) esetén tirozin-kináz gátló váltás a rezisztenciát kimerítő kritériumok alapján (mutáció analízis) lehetséges és javasolt.
3.4. Igazolt T315I mutáció esetén az arra alkalmas, megfelelő donorral rendelkező beteg esetében jelenleg HSCT a lehetséges kezelés. V299L, F317L/V/I/C mutáció esetén a nilotinib, T315A mutáció esetén a nilotinib vagy imatinib, Y253H, E255K/V, F359V/C/I mutáció esetén a dasatinib, a többi mutáció esetén dasatinib, nilotinib adható.
3.5. Intoleranciáról abban az esetben beszélünk, ha a perzisztáló 3-as vagy 4-es fokozatú hematológiai mellékhatás több mint 1 hónap időtartamú és még egyszer újra jelentkezik úgy, hogy imatinib redukció szükséges.
3.6. Krónikus fázisban: TKI-val összefüggő, 3-as vagy magasabb fokozatú nem hematológiai toxicitás vagy bármilyen, a TKI alkalmazásával összefüggő 4-es fázisú hematológiai, 7 napnál tovább tartó toxicitás esetén.
3.7. Előrehaladott CML fázisokban: ha a TKI dózisának a krónikus fázisban alkalmazandó napi mennyiség alá történő csökkentésére vagy a gyógyszerrel összefüggő toxicitás miatt az adagolás felfüggesztésére van szükség.
3.8. Az allogén HSCT egyedi mérlegelés alapján történik az életkor, a transzplantációs rizikó és a CML rizikója alapján. A kezelőorvos felterjesztését követően az Országos Haemopoetikus Őssejt-transzplantációs Bizottság hozza meg a döntést.
3.9. A transzplantációt követő relapszus esetében a további kezelésre vonatkozó döntést a beavatkozást végző centrum hozza meg. A kezelésben TKI, illetve donor limfocita infúzió (DLI) vagy interferon alkalmazható.
3.10. A kezelésre adott válaszok definícióit, az egyes időpontban a kezelés eredményességének megállapításához szükséges vizsgálatokat és a kezelés értékelését a következő három táblázat tartalmazza.
3.11. A krónikus myeloid leukémia kezelésére adott válasz:

Komplett hematológiai válasz *	Cytogenetikai válasz	Molekuláris válasz
Thrombocytaszám: < 450,000/µl	Komplett válasz : nincs Ph-pozitív metafázis ≤1% Ph-pozitív interfázis (FISH)	Major válasz: >3-log BCR-ABL (IS) mRNA csökkenés, a csökkenés mértéke alapján MR3 (3 log), MR4 (4 log) stb.
Fvs < 10,000/µl	Parciális válasz: 1-35% közötti Ph-pozitív metafázis
Quali: nincsenek jugendnél fiatalabb éretlen granulocyták, baso: < 5%	Major (komplett és parciális) válasz: legfeljebb 35% Ph-pozitív metafázis
Lép nem tapintható, nincs betegségre utaló tünet vagy jel	Minor válasz: >35% Ph-pozitív metafázis
*minden paraméternek együttesen kell jelen lennie

3.12. A TKI kezelések terápiás válaszainak értékeléséhez szükséges vizsgálatok:

Diagnózis megállapításától eltelt idő	Vizsgálatok
diagnózis felállítása (0. hónap)	csontvelői metafázis, csontvelő hiányában periferiás vér FISH vizsgálat a diagnózis igazolására	BCR/ABL töréspont vizsgálat, BCR/ABL mRNS expressziós szint meghatározás a perifériás vérből QPCR (IS) alkalmazásával
3 hónap	csontvelői metafázis vizsgálat, ha QPCR (IS) nem érhető el a TKI-ra mutatott válasz értékelésére	perifériás vérből QPCR (IS)
ha a beteg reagál a kezelésre: 3 havonta; a CCyR elérése után 3 évig: 3 havonta; a MMR elérése után: 6 havonta; MMR esetén a BCR-ABL transzkript 1 log emelkedése esetén: 1-3 havonta		perifériás vér QPCR (IS)
12 hónap	csontvelői metafázis vizsgálat, ha nincs CCyR vagy MMR	perifériás vér QPCR (IS)
minden terápia-értékelésnél: a megfelelő válasz elmaradásakor vagy romlásakor	fizikális vizsgálat, vérkép, progresszió esetén csontvelő vizsgálat	perifériás vérből PCR-rel kináz domén mutáció analízis

3.13. A kívánatos terápiás válaszok és a kapcsolódó teendők:

Diagnózis megállapításától eltelt idő	Célkitűzés	Elégtelen válasz	Teendő
3 hónap	komplett hematológiai remisszió (CHR) és BCRABL/ABL (QPCR) ≤10% vagy ≤35% Ph+ csontvelő metafázis citogenetikával		imatinib dózisemelés vagy más TKI-ra váltás (preferált), az eredménytől függően HSCT
6 hónap	BCR-ABL/ABL (QPCR) ≤10% vagy ≤10% Ph+ csontvelő interfázis (FISH) vagy <35% Ph+ csontvelő metafázis	BCR-ABL/ABL (QPCR) >10% vagy >10% Ph+ csontvelő interfázis (FISH) vagy 35-65% Ph+ csontvelő metafázis	imatinib dózisemelés vagy más TKI-ra váltás (preferált), az eredménytől függően HSCT
12 hónap	major molekuláris válasz (MMR)	nincs MMR	más TKI-ra váltás (preferált), ha nem jön szóba más TKI, az imatinib dózis emelése 800 mg-ig, változatlan kezelés, PCyR-t kivéve HSCT

4. A krónikus myeloid leukémia finanszírozásának ellenőrzési sarokpontjai

4.1. Adminisztratív ellenőrzési pontok (folyamatba épített ellenőrzés)
4.1.1. Kompetencia szint: intézményi és szakorvosi kompetencia ellenőrzése
4.1.2. Betegadatok (online TAJ ellenőrzés)
4.1.3. Jogszabályban rögzített indikációs terület BNO ellenőrzése
4.2. Szakmai ellenőrzési pontok
4.2.1. A diagnózis kritériumainak rögzítése (BNO: C9210) Philadelphia kromoszóma pozitivitás (Ph+) vagy BCR/ABL pozitivitás igazolása 4.2.2. A betegség és a kezelés monitorizálásának ellenőrzése
4.2.2.1. Kezelésre adott válasz meghatározása, annak megfelelő dokumentálása
4.2.2.2. Remisszió, relapszus, intolerancia megfelelő dokumentálása
4.3. A finanszírozási eljárásrend alkalmazásának hatását mérő minőségi indikátorok
4.3.1. A területre fordított közkiadások alakulása, monitorozása
4.3.2. A finanszírozási algoritmus szerint kezelt betegek aránya

5. A finanszírozás szempontjából lényeges finanszírozási kódok

5.1. A releváns BNO kódok

BNO	BNO megnevezés
C9210	Krónikus myeloid leukémia

5.2. A releváns fekvőbeteg-szakellátási kódok (HBCS és beavatkozás)

HBCs	HBCs megnevezés
770C	Lymphoma, nem akut leukémia, legalább 14E szűrt vagy besugárzott vérkészítmény adásával
54100	Felnőtt allogén csontvelő transzplantáció
959F	Rosszindulatú daganat kemoterápiája „F”
959G	Rosszindulatú daganat kemoterápiája „G”

5.3. A releváns ATC kódok

ATC	ATC megnevezés
L01XE01	Imatinib
L01XE06	Dasatinib
L01XE08	Nilotinib
L01XE14	Bosutinib

ATC	ATC megnevezés
L01XE01	Imatinib
L01XE06	Dasatinib
L01XE08	Nilotinib
L01XE14	Bosutinib

6. Rövidítések

6.1. ATC: Anatomical Therapeutic Chemical klasszifikáció
6.2. BNO: Betegségek nemzetközi osztályozása
6.3. CHR: Teljes hematológiai válasz
6.4. FISH: Fluorescens in situ hibridizáció
6.5. QPCR: Mennyiségi valós idejű PCR, nemzetközi skála (IS) használatával
6.6. PCyR: Részleges citogenetikai válasz
6.7. CyR: Citogenetikai válasz
6.8. CCyR: Komplett citogenetikai válasz
6.9. HBCS: Homogén betegségcsoport
6.10. HSCT: Haemopoetikus őssejt-transzplantáció
6.11. OENO: Orvosi eljárások nemzetközi osztályozása
6.12. MR: Molekuláris válasz
6.13. MMR: Major molekuláris válasz
6.14. TKI: Tirozin kináz inhibitor